Il palazzo Riario, poi della Cancelleria Nuova, fu iniziato nel 1483, ma i lavori dovettero essere sospesi per mancanza di finanziamenti. Secondo Pietro Aretino, potè essere ultimato grazie a una favolosa vincita al gioco di 60.000 scudi realizzata dal cardinale Raffaele Riario, nipote di Sisto IV, ai danni di Franceschetto Cybo, figlio di papa Innocenzo VIII (1484-1492). I lavori durarono fino al 1511 e forse anche oltre. Non è certo chi ne sia stato il progettista, se Francesco di Giorgio Martini, il Bramante, il Bregno o Antonio da Sangallo il Vecchio; per la costruzione vennero usati marmi e travertini tolti in gran parte dal Colosseo.

Danneggiato durante il sacco dei Lanzichenecchi (1527), il palazzo fu restaurato da Paolo III Farnese. Nel 1798, con la Repubblica giacobina, il palazzo della Cancelleria fu la sede del Tribunale della Repubblica Romana Francese; nel 1800 ritornò all'antica destinazione di Cancelleria Apostolica, servendo contemporaneamente a sede di alti prelati, di magistrati ecclesiastici e del tribunale della corte imperiale. Il 15 novembre 1848 vi fu ucciso Peleggrino Rossi; il 6 febbraio 1849 vi fu proclamata la Repubblica Romana. Dopo il 1870 rimase sede del cardinale cancelliere della Santa Romana Chiesa con privilegi di extraterritorialità.