Via Nazionale è parte integrante del progetto che all'epoca di Pio IX, a metà Ottocento, poneva le basi per la creazione della stazione centrale e di un raccordo tra questa ed il centro della città. Il cardinal De' Merode, molto attivo in quegli anni, diede avvio all'acquisto dei terreni circostanti l'area di Termini e alla realizzazione dei primi edifici, nonché della prima parte del tracciato di Via Nazionale. Il Comune di Roma, che rilevò i terreni ed il progetto, portò a termine le opere prolungando il tracciato fino a Piazza Venezia. La via ricalca l'andamento dell'antico Vicus Longus, strada che passando tra le pendici del Viminale e del Quirinale, collegava le Terme di Diocleziano con l'area dei Fori Imperiali. Via Nazionale, prima grande strada della capitale, è fiancheggiata da palazzi le cui dimensioni ed architetture dovevano essere un chiaro segnale della trasformazione della piccola e rurale città de papi in capitale d'Italia.

La storia di via Nazionale iniziò con l'acquisizione, da parte di monsignor Francesco Saverio De Merode, della vallata detta di "S. Vitale", che allora corrispondeva quasi interamente ai territori circostanti il tracciato della via. Il monsignore era proministro delle armi pontificie ma più che le armi e la tonaca lo seducevano i guadagni ingenti, tanto che nel 1880 lottizzò i terreni di cui era proprietario. Il suo sogno era di creare un quartiere moderno ma riuscì soltanto a far costruire tre edifici all'inizio dell'odierna via Nazionale, ma allora chiamata Nuova Pia in omaggio a papa Pio IX.

De Merode intuì l'importanza di collegare la Stazione Termini con il centro della città: infatti, ideò una via tra le chiese di S. Maria degli Angeli e si S. Vitale che conducesse fino a piazza Venezia. Tra il 1867 e il 1872, De Merode concordò la cessione dei terreni con il Comune di Roma, che poté così realizzare i lavori per l’apertura della via, che venne chiamata via Nazionale in onore della giovane nazione Italia. Nella pianta di Roma del 1901, via Nazionale arrivava, come dal progetto del De Merode, fino a piazza Venezia: soltanto dopo la I Guerra Mondiale il tratto dopo largo Magnanapoli prese il nome di via IV Novembre (a ricordo della vittoria) e di via Cesare Battisti (in onore dell’eroe trentino impiccato dagli austriaci). L'apertura della via portò alla demolizione degli ultimi resti delle antiche Terme di Costantino e al taglio di un terrapieno, sorretto da un muro, sul quale le Terme poggiavano: è lo stesso rialzo che ancora oggi serve da base per villa Aldobrandini.

Delle suddette Terme sono rimaste solo piante rinascimentali e alcune sculture che appartenevano alla sua decorazione: i Dioscuri che ornano la fontana di piazza del Quirinale, la statua di Costantino all’interno del portico della basilica di S. Giovanni in Laterano e le due statue del Nilo e del Tevere che ornano la facciata di Palazzo Senatorio in piazza del Campidoglio. Via Nazionale, definita la maggiore strada del rinnovamento edilizio della “Nuova Roma”, appartiene a due rioni: da piazza della Repubblica all’incrocio con Via delle Quattro Fontane ai rione Castro Pretorio; dal suddetto incrocio fino alla via XXIV Maggio, al rione Monti.

Del 1874 è il successivo edificio, oggi sede dell’Albergo Quirinale, opera del Partini per iniziativa di Domenico Costanzi: è il primo grande albergo della nuova capitale, unito, per mezzo di un passaggio sotterraneo, al retrostante Teatro dell’Opera, eretto per conto dello stesso albergatore nel 1880. L’albergo ospitò, ovviamente, musicisti ed artisti famosi, come ricorda la lapide “In questo albergo soleva prender stanza Giuseppe Verdi e da questa finestra si mostro al popolo acclamante al suo arrivo per la prima rappresentazione a Roma del Falstaff il 13 aprile 1893”.

Sullo stesso lato sorge S. Paolo dentro le mura, chiesa americana episcopale della Comunione Anglicana, opera dell’architetto George Edmund Street (1873-1880). L’accesso alla chiesa si ha tramite un portale con doppio passaggio sovrastato da un mosaico (del 1909) che raffigura “S Paolo che insegna il Vangelo a Roma”, opera di George Breck.